Николимус таблетки 2,5мг №30

Действующее вещество: эверолимус 2,5 мг. Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, гипромеллоза Е15, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, лактозы моногидрат, лактоза безводная, натрия стеарилфумарат, целлюлоза микрокристаллическая тип 112.

Двояковыпуклые капсуловидные таблетки от белого желтоватым оттенком цвета. 

Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них. Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток). Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Биодоступность диспергируемых таблеток (по сравнению с обычной таблеткой) составляет 0.9. TCmax - 1-2 ч. TCss - на 4-й день. При применении в дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза в сутки Cmax - 6.5-15.7 и 12.3-28.3 нг/мл соответственно; AUC - 44-106 и 72-160 нг•х ч/мл соответственно. При применении в дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза в сутки базальная концентрация в крови (определяется утром до приема очередной дозы) составляет 2.0-6.2 и 2.5-11.7 нг/мл соответственно. Базальная концентрация коррелирована с AUC (коэффициент корреляции 0.86-0.94). Концентрация в крови пропорциональна принятой дозе (в диапазоне доз 0.25-15 мг). Соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме составляет 17-73% (зависит от значений концентрации в диапазоне - 5-5000 нг/мл). При приеме таблеток с очень жирной пищей Cmax и AUC уменьшаются на 60% и 16% соответственно. Связь с белками - 74%. Объем распределения - 235-449 л; объем распределения (в равновесном состоянии) - 110 л (отклонение 36%). Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основные пути метаболизма - моногидроксилирование и О-дезалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона и не имеют существенной иммуносупрессивной активности. Общий клиренс - 8.8 л/ч (отклонение - 27%). T1/2 - 21-35 ч. Выводится кишечником (80%) и почками (5%). У пациентов с печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пьюга) AUC увеличивается в 2 раза. Показатель AUC положительно коррелирует с концентрацией билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно - с концентрацией сывороточного альбумина. У детей от 1 года до 16 лет клиренс линейно повышается в зависимости от возраста, площади поверхности тела (0.49-1.92 кв.м), массы тела (11-77 кг); в равновесном состоянии клиренс составляет 7.2-12.2 л/ч/кв.м; T1/2 - 19-41 ч. У детей 1-16 лет, получающих эверолимус в форме диспергируемых таблеток в дозе 0.8 мг/м (максимально 1.5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином (микроэмульсия), AUC - 60-114 нг•х ч/мл, что соответствует таковой у взрослых, получающих препарат в дозе 0.75 мг 2 раза в сутки. Базальная концентрация в равновесном состоянии - 2.7-6.1 нг/мл. У пациентов в возрасте 16-70 лет наблюдалось снижение клиренса на 0.33% в год. Общий клиренс у пациентов негроидной расы выше на 20%. Базальная концентрация эверолимуса, частота острого отторжения и тромбоцитопении связаны между собой (у реципиентов трансплантата почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии), сопоставима.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

Распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочнокишечного тракта, легкого и поджелудочной железы.

Гормонозависимый распространенный рак молочной железы у пациенток в постменопаузе в комбинации с ингибитором ароматазы после предшествующей эндокринной терапии.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли.

Ангиомиолипома почки, ассоциированная с туберозным склерозом, не требующая немедленного хирургического вмешательства. 

• Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Нарушение функции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов от 3-х до 18 лет с СЭГА.
• Возраст до 3-х лет (СЭГА), до 18 лет (по остальным показаниями).
• Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА4 и/или Р-ГП.
• Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами изофермента СУР3ЗА4 или индукторами Р-ГП.

С осторожностью:

- При одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами СУР3А4 или ингибиторами Р-ГП.

- У пациентов >18 лет с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Нью) в случае, когда польза от приема препарата превышает возможный риск.

- У пациентов до и после хирургических вмешательств.

- У пациентов с непереносимостью лактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. 

Беременность. Нет данных о применении эверолимуса у беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность. Препарат Николимус противопоказан к применению во время беременности.

Исследования у животных

При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе > 0,1 мг/кг (приблизительно 4 % от суточной АUС у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут) частота преимплантационных потерь увеличивалась. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м2), что приблизительно в 1,6 раз выше дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА ив 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не было выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс.

Исследования у человека

Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема препарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии.

Лактация. Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека. В исследованиях у животных эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью во время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция. Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет < 1%) во время терапии препаратом и минимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола, принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия.

Фертильность

Исследования у животных

В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0,5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг*ч/мл и 414 нг*ч/мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг*ч/мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта.

Исследования у человека

Терапия эверолимусом может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола. У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия. 

Лечение препаратом Николимус следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с туберозным склерозом. Препарат Николимус следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их не следует разжевывать или дробить. Для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Николимус непосредственно перед приемом можно полностью растворить в стакане воды (примерно 30 мл), осторожно помешивая содержимое стаканчика до полного распадения таблетки (примерно 7 минут). Для обеспечения приема полной дозы следует еще раз набрать в стаканчик такой же объем воды (примерно 30 мл), смыть со стенок оставшиеся частицы препарата и выпить получившийся раствор. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность и нет признаков непереносимой токсичности.

Смена лекарственной формы препарата эверолимуса

Нельзя комбинировать разные лекарственные формы препарата эверолимуса (таблетки и диспергируемые таблетки) для достижения необходимой дозы. Следует всегда использовать одну и ту же лекарственную форму в соответствии с показанием к применению.

При смене лекарственной формы (только для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС) следует подбирать дозу препарата, максимально близкую к применяемой ранее. Следует проконтролировать Сmin эверолимуса приблизительно через 1 или 2 недели после смены лекарственной формы.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной.

Распространенный и/или — метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии: распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом.

Рекомендуемая доза препарата Николимус составляет 10 мг один раз в сутки.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

Дозу препарата Николимус для лечения пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела, рассчитанной по формуле Дюбуа.

Начальная доза препарата Николимус и целевая Сmin эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС

Рекомендуемая начальная доза препарата Николимус для лечения пациентов с СЭГА, составляет 4,5 мг/м2, округленная до ближайшей дозировки препарата Николимус.

Таблетки препарата Николимус различных дозировок одной лекарственной формы можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако комбинировать разные лекарственные формы эверолимуса с этой целью нельзя.

Контроль концентрации эверолимуса в крови

У пациентов, получающих терапию эверолимусом по поводу СЭГА, следует контролировать Сmin эверолимуса в крови. Определять Сmin эверолимуса в крови следует через 1-2 недели после начала терапии и/или любой коррекции дозы. Дозу корректируют для поддержания целевой Сmin эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл.

Подбор дозы

Для оптимального клинического ответа дозу препарата следует подбирать индивидуально, увеличивая на 2,5 мг для достижения целевой Сmin эверолимуса в крови. При планировании подбора дозы следует принимать во внимание эффективность и безопасность проводимого лечения, одновременно проводимую медикаментозную терапию и текущую Сmin, эверолимуса в крови. Индивидуальный подбор дозы может быть проведен исходя из следующей формулы: новая доза эверолимуса = применяемая доза х (целевая Сmin / текущая Сmin эверолимуса)

Долгосрочный контроль дозы

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, объем опухоли следует измерить через 3 месяца после начала терапии препаратом Николимус с последующей коррекцией дозы с учетом изменения объема опухоли на фоне лечения, Сmin эверолимуса в крови и индивидуальной переносимости препарата.

После достижения стабильной дозы препарата при СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать Сmin эверолимуса в крови на протяжении всего срока лечения каждые 3-6 месяцев у пациентов с меняющейся площадью поверхности тела и каждые 6- 12 месяцев у пациентов с неизменной площадью поверхности тела.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Николимус при развитии нежелательных явлений

Коррекция тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребовать временного прекращения терапии с/без уменьшения дозы. Если требуется снижение дозы препарата, рекомендуется применять дозу приблизительно на 50% меньше предыдущей.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта, легкого и поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами СУР3А4 или Р-ГП, доза препарата Николимус в большинстве случаев должна быть снижена до 5 мг или 2,5 мг в сутки. Однако точные клинические данные по корректировке дозы отсутствуют, рекомендуемая коррекция дозы может варьировать у отдельных групп пациентов, поэтому рекомендуется проведение тщательного лекарственного мониторинга с целью своевременного выявления возможных побочных эффектов. В случае прекращения одновременного применения умеренных ингибиторов СУР3А4 или Р-ГП, следует учитывать продолжительность «отмывочного» периода препаратов, который в среднем составляет от 2 до 3 дней, перед возобновлением применения препарата Николимус в дозе, применяемой исходно, до начала совместного применения препарата Николимус и умеренных ингибиторов СУРЗА4 или Р-ГП.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше З-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

Если пациентам показано одновременное применение препаратов, которые являются умеренными ингибиторами СУР3А4 или Р-ГП, доза препарата Николимус в большинстве случаев должна быть снижена на 50%. При возникновении побочных эффектов может потребоваться дополнительное снижение дозы. Следует определить Сmin эверолимуса в крови по меньшей мере через 1 неделю после начала одновременного применения умеренного ингибитора изофермента СУРЗА4 или Р-ГП. При отмене одновременно применяемых ингибиторов изофермента СУРЗА4 или Р-ГП дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 2-3 дней «отмывочного» периода и, по меньшей мере, через 1 неделю определить Сmin эверолимуса в крови.

Применение одновременно с мощными индукторами изофермента СУРЗА4

Несмотря на то, что одновременного применения препарата с мощными индукторами следует избегать, имеются данные по коррекции режима дозирования препарата в случае, если невозможно избежать одновременного приема препаратов.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии; распространенные и/или метастатические нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта. легкого и

поджелудочной железы, гормонозависимый распространенный рак молочной железы, ангиомиолипома почки, не требующая немедленного хирургического вмешательства, у пациентов с туберозным склерозом

При применении препарата Николимус одновременно с мощными индукторами изофермента СУРЗА4 на основании фармакокинетических данных может потребоваться увеличение суточной дозы в 2 раза с шагом в 5 мг или меньше. Предполагается, что при указанном изменении дозы препарата Николимус значение АUС будет соответствовать АUС, наблюдаемому без приема индукторов изофермента, однако клинические данные с подобным изменением дозы у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента СУР3А4, отсутствуют.

При прекращении приема мощного индуктора изофермента СУРЗА4 следует обеспечить 3-5 дней «отмывочного» периода (адекватный период для значительного снижения индукции изофермента), до снижения дозы препарата Николимус к исходной дозе.

Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 3-х лет при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли

При применении препарата Николимус одновременно с мощными индукторами изофермента СУРЗА4 (например, противоэпилептическими препаратами, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) может потребоваться увеличение начальной дозы препарата Николимус для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл; следует увеличить суточную дозу препарата Николимус в 2 раза и оценить переносимость лечения. Приблизительно через 2 недели следует измерить Сmin эверолимуса в крови. При необходимости следует скорректировать дозу препарата Николимус на 2,5 мг для достижения терапевтической концентрации 5-15 нг/мл. При прекращении приема мощного индуктора изофермента СУРЗА4 дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 3-5 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через 2 недели измерить Сmin эверолимуса в крови.

При добавлении к терапии эверолимусом мощного индуктора изофермента СУРЗА4 может потребоваться увеличение дозы препарата Николимус. Дозу следует увеличить в 2 раза и оценить переносимость терапии. Приблизительно через 2 недели после удваивания дозы следует определить Сmin эверолимуса в крови. Далее при необходимости дозу следует корректировать на 2,5 мг для поддержания целевой Стм эверолимуса в крови.

Добавление еще одного мощного индуктора изофермента СУРЗА4 к уже проводимой одновременной терапии препаратом Николимус и мощным индуктором изофермента СУРЗА4 может не потребовать дополнительной коррекции дозы препарата Николимус. Приблизительно через 2 недели после добавления еще одного мощного индуктора изофермента СУРЗА4 следует определить Сmin эверолимуса в крови и при необходимости дозу следует изменить на 2,5 мг для поддержания целевой Сmin эверолимуса в крови.

Отмена терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента СУРЗА4, применяемых одновременно с препаратом Николимус, может не потребовать дополнительной коррекции дозы препарата Николимус. Следует определить Сmin эверолимуса в крови приблизительно через 2 недели после прекращения одновременной терапии одним из нескольких мощных индукторов изофермента СУРЗА4. При отмене всех одновременно применяемых мощных индукторов изофермента СУРЗА4 дозу препарата Николимус следует вернуть к исходной после 3-5 дней «отмывочного» периода, и приблизительно через недели определить Сmin эверолимуса в крови.

Пациенты в возрасте < 18 лет

Препарат Николимус не показан для лечения онкологических заболеваний у детей и подростков.

Препарат Николимус не показан для лечения детей и подростков с ангиомиолипомой почки, ассоциированной с ТС.

Препарат Николимус в таблетках не показан для лечения детей с СЭГА в возрасте < 3 лет. 

Для лечения пациентов данной категории следует применять эверолимус в форме диспергируемых таблеток.

При лечении СЭГА у детей и подростков рекомендованные дозы такие же, как для лечения взрослых пациентов с СЭГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.

Не рекомендуется применение препарата Николимус у пациентов < 18 лет с СЭГА и нарушением функции печени.

Пациенты в возрасте > 65 лет: коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек: коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени

При распространенном и/или метастатическом почечно-клеточном раке или метастатических нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта. легкого и поджелудочной железы. при гормонозависимом распространенном раке молочной железы, при ангиомиолипоме почки, ассоциированной с ТС:

- У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 7,5 мг в день.

- У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 5 мг в день; при плохой переносимости препарата возможно снижение дозы до 2,5 мг в день.

- У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат не рекомендован. В случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможен прием эверолимуса в максимальной дозе 2,5 мг в день. В случае изменения степени тяжести нарушения функции печени (по классификации Чайлд-Пью) необходимо провести коррекцию дозы препарата Николимус.

При субэпендимальных гигантоклеточных астроцитомах, ассоциированных с туберозным склерозом

Пациенты > 18 лет

Нарушение функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации ЧайлдПью): 75 % от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).

Нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации ЧайлдПью): 50 % от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела (округленная до ближайшей дозировки).

Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью): применение препарата не рекомендовано. В случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск, возможно применение препарата в дозе, не превышающей 25 % от дозы, рассчитанной по площади поверхности тела.

Сmin эверолимуса в цельной крови следует определить приблизительно через 1-2 недели после начала лечения или после изменения функции печени (по классификации ЧайлдПью). Следует корректировать дозу для достижения Сmin препарата в диапазоне от 5 до 15 нг/мл с учетом переносимости препарата. При изменении степени тяжести нарушения функции печени дозу препарата следует корректировать.

Пациенты < 18 лет

Применение препарата Николимус у пациентов < 18 лет с нарушениями функции печени не рекомендовано.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС

У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, следует контролировать Сmin эверолимуса в крови с помощью валидированных биоаналитических методов жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии. Рекомендовано по возможности использовать один и тот же метод анализа и лабораторию для терапевтического контроля концентрации эверолимуса в крови на протяжении всего периода лечения.

Терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса следует проводить в сроки через 1-2 недели после начала терапии, после любого изменения дозы или смены лекарственной формы препарата или добавления к терапии ингибиторов изофермента СУРЗА4 или Р-ГП, или при появлении признаков нарушения функции печени. Концентрацию эверолимуса следует оценить приблизительно через 2 недели после добавления к терапии индукторов изофермента СУРЗА4 или Р-ГП.

Дозу необходимо подбирать до достижения значения Сmin (5-15 нг/мл) с учетом переносимости терапии пациентом. Дозу можно увеличивать для достижения более высокой концентрации препарата в крови (в диапазоне терапевтической) и оптимального терапевтического эффекта с учетом переносимости препарата. 

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000). Со стороны органов кроветворения: очень часто - лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто - тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто - гемолиз. Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия. Со стороны ССС: часто - повышение АД, лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз. Со стороны дыхательной системы: часто - пневмония; нечасто - пневмонит. Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота. Со стороны кожных покровов: часто - ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто - сыпь. Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия. Со стороны мочеполовой системы: часто - инфекции мочевыводящих путей; нечасто - некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ). Прочие: часто - вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто - раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ. Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1.4% пациентов, получавших эверолимус по 1.5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1.3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1.2% пациентов).

Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке. Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина). Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46-365%) и Cmax - на 82% (25-158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса. Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии. Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC - на 63%. Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется. Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений. Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови. Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови. Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом. На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови. У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса - 8 нг/мл. У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови. Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл). Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек. Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед - 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед - 700-900 нг/мл; 9-12 нед - 550-650 нг/мл; 13-52 нед - 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес - 125-353; 3-й мес - 46-216; 6-й мес - 22-142; 12-й мес - 33-89. Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более. Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл. Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса. У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек. При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации. При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл - на 6-й мес; менее 100 нг/мл - после 6 мес. Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС. Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск. Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены. В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса. В течение 3 мес после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции). Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету. В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС, необходимо оценить соотношение риск/польза. Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС. Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек. У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 нед после окончания терапии.

Таблетки 2,5 мг № 30.

Хранить в оригинальной упаковке производителя (контурные ячейковые упаковки, помещенные в пакет, в пачке) при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. После вскрытия пакета таблетки хранить при температуре не выше 25 °С в течение 1 месяца. Не применять по истечении срока годности. 

По рецепту.